En el primer chequeo materno fetal (entre la semana 9 y 12) la gestante ya puede tener indicios sobre la posible presencia de este trastorno en su bebé, ya que la ecografía transvaginal detecta imágenes consideradas como 'marcadores de cromosomopatías', entre ellos: la 'translucencia nucal' (estructura visualizable en la nuca del feto cuyo espesor no debe superar los 3 mm), el 'hueso nasal' (su ausencia es uno de los marcadores relacionados con el SD).

También se puede hacer el descarte mediante una técnica que cuantifica 2 proteínas del embarazo (Beta HCG y la PAPP-A) relacionando su aumento o disminución a la aparición de enfermedades cromosómicas como el SD.

Desde la semana 20 de gestación, el diagnóstico de malformaciones de tipo anatómico en el feto es muy preciso. Debe hacerse ecografías: Doppler color, 3D y 4D; que permiten descubrir detalles exactos de toda la anatomía fetal.

Cabe indicar que la reproducción asistida disminuye la probabilidad de tener un bebé con SD, porque durante el proceso se analiza la carga genética de los embriones.